近年来，新型肿瘤驱动基因——神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因逐渐被大家认识，其融合突变在多种肿瘤中都可出现，是潜在的泛瘤种治疗靶点。针对NTRK融合的靶向药物研发进展迅速。一场泛瘤种治疗的时代大幕缓缓拉开。

　　“万恶之源”，NTRK是多个癌种发病的重要位点

　　神经营养性酪氨酸受体激酶基因(NTRK)由NTRK1，NTRK2和NTRK3三种类型的基因组成，分别编码了原肌球蛋白相关激酶A(TrkA)，原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)和原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)三个膜受体蛋白。当TRK受体蛋白与相应配体结合，可通过激活下游信号途径，实现不同生理功能[1]。当NTRK基因与其它基因发生融合，异常的TrK融合蛋白可不依赖于配体，持续激活下游多条信号途径，促进肿瘤细胞的增殖和转移。目前已发现30余种NTRK基因融合类型，如ETV6-NTRK3、NFASCNTRK1、BCAN-NTRK1等[2]。NTRK基因融合存在于多种实体瘤中。研究显示，在超过25种肿瘤中都有发现NTRK融合突变[3-5]，包括甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等，整体发生率约0.2%。不过，其在部分罕见癌症中，如涎腺分泌性癌(MASC)、分泌性乳腺癌、小儿纤维肌瘤、先天性肾癌等的发生率可超过90%[6,7]。

　　NTRK在不同瘤种的发病图谱[6,7]

　　NTRK抑制剂迅速全球获批，开启泛瘤种治疗新时代

　　全球NTRK靶向药的研发如火如荼，并迅速获得批准上市，让跨瘤种精准治疗成为现实。其中，Entrectinib(暂译名：恩曲替尼)是一款靶向NTRK和ROS1融合[8]的TKI类药物，于2019年8月获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市，被授予突破性疗法(BTD)用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。同年该药物也在日本获批上市，被授予先驱药物。次年在欧洲通过优先审评资格获得上市许可，成为又一款重磅“广谱”抗癌药。

　　恩曲替尼这样一款里程碑式的药物获得多方的认可，让我们带领大家进一步深入了解这款药物的疗效安全性数据。

　　￭ 三项研究合并分析，泛瘤种NTRK融合整体疗效可观

　　2020年2月，国际著名期刊Lancet Oncology发布的一篇文章合并了恩曲替尼三个I/II期研究结果(ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2)[2]，随后在2020美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上的更新数据[9]。该研究分析了总共74例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者，包括非小细胞肺癌(NSCLC)患者、肉瘤患者、乳腺癌(BC)患者、MASC患者等十个癌种的患者。这些患者使用恩曲替尼进行治疗，结果显示，整体人群的客观缓解率(ORR)为63.5%(47/74)，6.8%患者达到完全缓解(CR);56.8%患者达到部分缓解(PR);12.2%患者达到病情稳定(SD)。不同融合亚型有效率相近，中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和23.9个月。

　　合并分析的瀑布图

　　令人满意的是，无论是发病率较高的NSCLC和BC，还是临床上缺乏有效治疗手段的肉瘤，抑或NTRK突变比率较高的MASC，均能从恩曲替尼治疗中取得较好的临床效果。

　　安全性分析显示[2]，NTRK融合阳性安全评估人群(n=68)中，大多数不良事件为1级、2级，仅有7.4%(5/68)的患者发生4级不良事件，整体耐受性好，安全性可控。

　　￭ 入脑能力强悍，颅内转移患者同样疗效显著

　　脑转移是肿瘤治疗中最棘手的问题之一，由于血脑屏障的存在，脑部肿瘤受到药物的影响较小，临床上亟需一款高效、入脑效果强悍的抗肿瘤药物。而研究显示，恩曲替尼具有良好的颅外和颅内活性。

　　合并研究的结果[9]显示，74例患者中有16例患者合并脑转移(CNS)，其中，4名(25%)获得颅内CR，4名为颅内PR，颅内ORR为50%，中位DoR为8个月，中位PFS为8.9个月。该结果说明恩曲替尼可强势入脑。

　　恩曲替尼治疗脑转的疗效

　　恩曲替尼治疗脑转移的作用机制已经在基础研究中得到证实[1]。血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)由脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelialcells，BMEC)等组分构成，而渗透性糖蛋白(permeability glycoprotein，P-gp)血脑屏障BMEC腔面高表达，是影响药物通过血脑屏障的关键所在，是影响药物通过血脑屏障的关键所在。基础研究发现恩曲替尼是一种弱P-gp底物，与P-gp的亲和力差

　　恩曲替尼穿透血脑屏障的机制

　　￭ 分瘤种数据各有特色，解决临床实际需求

　　1.扩展NSCLC靶向治疗人群，ORR达69%

　　在晚期NSCLC中，EGFR/ALK等常见突变的靶向治疗覆盖人群有限，基于肺癌患者的庞大基数，新型靶点的发现和药物研发迫在眉睫。对此，NTRK融合成为了全新治疗靶点。目前，NTRK已经为美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的NSCLC治疗八大必查基因之一[10]，NTRK抑制剂为这类患者带来更好的预后。

　　在恩曲替尼的合并分析[11]中纳入NSCLC患者13例，其中1例患者获得CR，8例患者获得PR，整体ORR为69%。其中，合并神经系统转移的NSCLC患者ORR为67%，未合并神经系统转移的NSCLC患者ORR为75%。恩曲替尼在NSCLC治疗上展现很好的临床疗效且入脑效果强悍。

　　恩曲替尼治疗NSCLC的数据

　　2.为乳腺癌患者带来新治疗思路，ORR达83.33%

　　在乳腺癌人群中，除了HER2阳性患者可以选择靶向治疗外，激素受体阳性(HR+)和三阴性乳腺癌患者分别选择内分泌联合治疗、化疗。特别是在三阴性乳腺癌中，由于缺乏可针对的治疗靶点，患者预后欠佳近年来。近年来。乳腺癌的精准诊疗飞速发展，NTRK在乳腺癌治疗中的作用逐渐被公众认知，NCCN发布的V5版乳腺癌诊疗指南指出[12]，对于晚期三阴乳癌患者，合并NTRK融合，推荐拉罗替尼(2A)和恩曲替尼(2A)。

　　在上述合并分析[2]中，纳入乳腺癌(BC)患者6例，内分泌型4例(67%;全部为 NTRK3融合)或非分泌型2例(33%;全部为NTRK1融合)。2021美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公布亚组数据[13]：中位随访时间为17.4个月，恩曲替尼治疗乳腺癌患者的整体ORR为83.33%，其中内分泌型BC患者ORR为100%(2CR，2PR)，非内分泌型BC患者ORR为50%(1PR，1例不可评估;95% CI 1.3-98.7)。中位缓解持续时间(DoR)，PFS和OS分别为12.9(4.2-NE)、10.1(5.1-NE)和 23.9(5.1-23.9)个月。

　　3.肉瘤患者的OS长达16.8个月

　　软组织肉瘤是一种罕见的肿瘤。目前，外科手术是治疗软组织肉瘤的标准，化疗是复发/转移性/不可手术切除软组织肉瘤的标准治疗方案[14]，但整体治疗效果不理想，临床上仍存在巨大的未被满足的治疗需求。

　　在上述合并分析[2]中，纳入肉瘤患者16例，2020年结缔组织肿瘤大会虚拟会议上公布的数据[15]显示：恩曲替尼治疗的整体ORR为56.3%，12%的患者基线合并神经系统转移，ORR为56.3%，中位至缓解时间(TTR)0.95个月，中位DoR为9.3个月，OS长达16.8个月。这说明恩曲替尼治疗NTRK融合肉瘤患者起效快、有效时间长，总生存时间可观。

　　4.为罕见肿瘤提供新治疗手段，用于涎腺分泌性癌ORR达85.7%

　　MASC是一类罕见肿瘤，相关药物研究进展缓慢，缺乏标准治疗手段。大部分罕见肿瘤均面临“无药可用”诊疗困境，对于部分NTRK融合发生率率较高的罕见肿瘤[16]，或可尝试靶向治疗。恩曲替尼的合并分析[2]纳入的7例MASC患者中，6例达到了PR，1例SD，整体ORR为85.7%。